Согласно общепринятой гипотезе, болезнь Альцгеймера — это нейродегенеративное заболевание, вызванное последовательностью событий, известных как «амилоидный каскад». Он характеризуется, в частности, накоплением бета-амилоидных бляшек и клубков тау-белков, что постепенно приводит к гибели нейронов. Однако недавно эта теория была поставлена под сомнение, и точную цепочку событий, приводящих к гибели нейронов, до сих пор сложно определить.
Несмотря на отсутствие точности в патофизиологии заболевания, 70-80 % усилий по его лечению направлены на уменьшение амилоидных бляшек. Однако методы лечения, основанные на этой стратегии, недостаточно эффективны и лишь незначительно замедляют прогрессирование болезни. Это привело к поиску новых подходов и потенциальных терапевтических мишеней.
Недавно было высказано предположение, что повреждения ДНК, связанные со старением, приводят к накоплению соматических изменений у больных болезнью Альцгеймера. Вся генетическая информация, необходимая для наших биологических функций, хранится в ДНК… Чтобы превратить эту генетическую информацию в строительные блоки жизни, ДНК должна быть преобразована в РНК, которая используется клеточным механизмом для производства белков.
Помимо РНК, кодирующих белки, существуют более короткие версии некодирующих РНК, которые выполняют другие важные функции. К ним относится РНК-интерференция, которая приводит к деактивации белков, для которых кодируются «длинные» РНК. Это одна из форм посттранскрипционной регуляции, которая негативно регулирует экспрессию генов на уровне кодирующей РНК.
Исследователи из Северо-Западного университета в США предположили, что РНК-интерференция может быть вовлечена в этиологию болезни Альцгеймера. В своем новом исследовании, опубликованном в журнале , они выявили токсичные РНК, которые вызывают повреждение ДНК, что приводит к потере нейронов у пациентов с болезнью Альцгеймера и пожилых людей. В норме эти нити регулируются так называемыми «защитными» РНК.
«Никто еще не связывал активность РНК с болезнью Альцгеймера«, — сказал в пресс-релизе автор исследования Маркус Питер из Северо-Западного университета. «Мы обнаружили, что в стареющих клетках мозга баланс между токсичными и защитными РНК смещается в сторону токсичных РНК«, — пояснил он.
Дисбаланс между защитными и токсичными РНК
МикроРНК (один из видов РНК) выполняют несколько регуляторных функций в клетках и обеспечивают их выживание, играя защитную роль. Они выступают в роли защитников, не позволяя токсичным РНК индуцировать РНК-интерференцию, которая может нанести вред клетке.
В своем исследовании Питер и его коллеги выявили последовательности РНК, которые могут разрушать клетки, блокируя производство белков, необходимых для их выживания. Этот процесс известен под названием «Смерть, вызванная элиминацией генов выживания» (DISE), который участвует в уничтожении опухолевых клеток. Исследователи предположили, что он также может вызывать гибель нейронов при болезни Альцгеймера.
Чтобы проверить свою гипотезу, специалисты проанализировали поведение РНК в мозге мышиных моделей болезни Альцгеймера, в мозге молодых и пожилых мышей, в нейронах, полученных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток здоровых людей (молодых и пожилых) и пациентов с болезнью Альцгеймера. Также были проанализированы многочисленные нейроноподобные клеточные линии, полученные из человеческого мозга и обработанные фрагментами бета-амилоида. Также был исследован мозг группы «супер-старших» в возрасте 80 лет и старше. Это пожилые люди, чья память эквивалентна памяти людей на 20-30 лет моложе.
Исследователи обнаружили тесную взаимосвязь между DISE, повреждением ДНК и потерей нейронов при болезни Альцгеймера и старении. В частности, уровни защитных РНК были значительно снижены как в модели болезни, так и в модели старения. С другой стороны, данные показали, что в мозге пожилых людей уровень защитных микроРНК был значительно выше. Эти результаты позволяют предположить, что низкий уровень этих РНК в стареющем мозге позволяет токсичным РНК вторгаться в нейроны и вызывать интерференцию.
Кроме того, «наши данные дают новое объяснение тому, почему почти при всех нейродегенеративных заболеваниях больные живут десятилетиями без симптомов (или с незначительными симптомами), а затем болезнь постепенно берет верх, поскольку клетки с возрастом теряют свою защиту«, — предполагает Питер. Интересно также отметить, что у пациентов с болезнью Альцгеймера на удивление низкая распространенность рака по сравнению со среднестатистическими показателями — что согласуется с гипотезой о сверхактивации DISE.
С другой стороны, эксперименты in vitro показали, что в клетках, подвергшихся воздействию амилоидного белка, наблюдается больше повреждений ДНК, связанных с вмешательством, индуцированным токсичной РНК. Увеличение количества защитной РНК привело к тому, что эти нейроны стали менее уязвимы к повреждению ДНК. Кроме того, усиление активности белков для повышения уровня защитных микроРНК полностью отменяло механизм повреждения ДНК и частично ингибировало DISE.
Эти результаты позволяют предположить, что повышение уровня защитных микроРНК может стать новым терапевтическим подходом как к болезни Альцгеймера, так и к другим нейродегенеративным заболеваниям. Следующим этапом исследований станет изучение этого направления и выявление лучших соединений для селективного повышения уровня защитных РНК или блокирования их РНК-аналогов.
