Обнаружены гены, снижающие тяжесть заболевания и риск смерти от COVID у пожилых мужчин

Наблюдаемые исходы были значительно улучшены у мужчин по сравнению с женщинами, при этом у мужчин смертность снизилась на 15% по сравнению с женщинами с тем же SNV. Эти результаты были наиболее экстремальными для пожилых мужчин, при этом пациенты с rs419598 C/C SNV в возрасте старше 74 лет представляли на 80% меньший риск смерти, чем их сверстники соответствующего возраста, не экспрессирующие SNV. Это исследование является одним из первых, в котором выяснены генетические детерминанты патологии COVID-19, и может стать основой для персонализированных будущих вмешательств против заболевания.

Коронавирусная инфекция 2019 года (COVID-19) представляет собой одну из самых тяжелых пандемий в истории человечества, унесшую почти 7 миллионов смертей во всем мире и оставляющую сотни миллионов выживших с длительными клиническими симптомами. В тяжелых случаях коронавирус острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV-2) может привести к полиорганной недостаточности, острому респираторному дистресс-синдрому (ОРДС) и даже смерти у 10-20% заболевших.

Исследования показали, что тяжелые симптомы COVID-19 часто связаны с повышенным уровнем цитокинов в плазме, особенно интерлейкина 1β (IL-1β), IL-2 и IL-6. К сожалению, ряд иммунотерапевтических препаратов, в том числе тех, которые используются для лечения COVID-19, были вовлечены в гиперэкспрессию этих ИЛ, состояние, похожее на синдром высвобождения цитокинов (CRS). Предыдущая работа настоящей исследовательской группы показала, что гаплотипы IL1RN, содержащие однонуклеотидные варианты rs419598, rs315952 и rs9005, могут изменять тяжесть остеоартрита и ревматоидного артрита, ослабляя гипервоспаление.

К сожалению, роль генетики в патологии COVID-19 остается малоизученной. Настоящее исследование направлено на то, чтобы пролить свет на этот пробел в знаниях, изучив роль IL1RN SNP при инфекциях COVID-19 средней и тяжелой степени.

Предыдущее исследование, проведенное нынешней группой, выявило связь генетических вариантов IL1RN с исходами остеоартрита и ревматоидного артрита. Было выявлено, что три SNV (rs419598, rs315952 и rs9005) улучшают исходы заболевания за счет механизмов уменьшения гипервоспаления. Настоящее исследование направлено на изучение того, могут ли одни и те же генетические варианты улучшить исходы COVID-19 из-за центральной роли гипервоспаления при тяжелой патологии COVID-19.

Исследование представляет собой ретроспективное обсервационное исследование, содержащее данные взрослых пациентов (19+), поступивших в больницу Тиш, Нью-Йорк, США, в период с марта 2010 года по март 2021 года. Цитокиновые профили этих пациентов сравнивали со здоровыми контрольными группами по возрасту, полу и индексу массы тела (ИМТ) без клинического анамнеза контакта с COVID-19. Для подтверждения статуса и тяжести COVID-19 использовали полимеразную цепную реакцию с обратной транскриптазой (ОТ-ПЦР) в режиме реального времени. Источниками данных были социально-демографические (пол, возраст, расовая и этническая принадлежность) и медицинские данные, полученные из больничных записей и выброшенных образцов крови COVID-19 (для извлечения плазмы). Генерация данных включала полногеномные последовательности (низкий охват) крови участников. База данных gencove.org была использована для аннотирования общих генотипов SNV для каждого секвенированного образца.

Три генотипа IL1RN, а именно rs419598, rs315952 и rs9005, были в центре внимания этого исследования и были извлечены из образцов плазмы пациентов во время рутинного ухода за пациентами с COVID-19. Однако, поскольку несколько цитокинов, представляющих интерес, не были включены в рутинное лечение, образцы плазмы 359 случайно выбранных участников исследования и их демографически сопоставимых контрольных групп были дополнительно извлечены и подвергнуты мультиплексному иммуноферментному анализу (ИФА).

Сводные статистические данные использовались для сопоставления и анализа демографических переменных и статусов смертности, классифицированных по полу, расовой/этнической принадлежности и возрасту. Для оценки СВК и исходов смертности для каждой категории были рассчитаны одномерные параметрические тесты. Сравнения рисков смертности разных генотипов проводились с использованием многомерных логистических регрессий с поправкой на пол и возраст.

Настоящее исследование включало записи 2589 госпитализированных пациентов и равное количество контрольных групп по возрасту, полу и ИМТ. Средний возраст участников исследования составил 61,2 года, средний ИМТ 30,43, и 53,3% мужчин составляли мужчины.

Данные о генотипах IL1RN rs419598, rs315952 и rs9005 были доступны для всех пациентов. Биомаркеры, отмеченные в клинической электронной больничной карте (EHR) для IL-1β, IL-2 и IL-6, были доступны для 642, 645 и 1229 субъектов соответственно, в то время как другие маркеры воспаления плазмы были доступны для более чем 2000 субъектов.

ИФА и цитокиновый анализ показали, что по сравнению со здоровой контрольной группой у пациентов с COVID-19 наблюдался значительно повышенный уровень цитокинов (IL-1α, IL-5, IL-8, IL-17, IL-1β, IL-2, IL-1Ra, IL-6, фактор некроза опухоли-α [TNF-α], интерферон-α и фактор роста эндотелия сосудов [VEGF]). Вызывает тревогу тот факт, что уровни IL-6, IL-1Ra, IL-8 и IL-10 более чем в 10 раз превышают исходные значения контрольной группы. Маркеры воспаления, включая СРБ, прокальцитонин, D-димер и ферритин, также были повышены.

Из включенных пациентов 397 (15,3%) умерли во время лечения, при этом возраст (прямой), пол (мужчины с более высоким риском) и ИМТ (прямой) показали связь со смертностью, связанной с COVID-19.

«RS-ассоциированные воспалительные биомаркеры были повышены как у пациентов, которые выжили, так и умерли; однако умершие пациенты имели значительно более высокие уровни IL-6, CRP, прокальцитонина, ферритина и D-димера, а также сниженные уровни компонентов комплемента C3 и C4».

Удивительно, но носители гаплотипа IL1RN CTA-1/2 (одна или две копии гаплотипа CTA) демонстрировали существенно более низкие концентрации маркеров воспаления (за исключением IL-1Ra, который был повышен у этих пациентов) по сравнению с пациентами без генотипа. Обнадеживает то, что гаплотип CTA снижает риск смертности, связанной с COVID-19, на 40% у мужчин старше 74 лет. Однако никакой связи с ИМТ не выявлено. При индивидуальной оценке каждого IL1RN CTA SNV у пациентов с rs419598 C/C SNV наблюдалось значительное снижение концентраций маркеров воспаления по сравнению с их коллегами с C/T или T/T.

Сравнение между мужчинами и женщинами показывает, что, хотя большинство биомаркеров и исходов смертности неразличимы для разных полов, было обнаружено, что IL1RN rs419598 C/C SNV связан с тенденцией к снижению смертности у мужчин всех включенных возрастных групп. Особенно у мужчин старше 74 лет этот генотип ассоциировался со снижением смертности на 80%, что подчеркивает роль гипервоспаления в тяжелом течении COVID-19.

В настоящем исследовании подчеркивается, что гаплотип IL1RN CTA, особенно в сочетании с генотипом rs419598 C/C, существенно снижал CRS у пациентов (независимо от пола) при тяжелых инфекциях COVID-19 и существенно снижал смертность у мужчин.

«Мы показываем, что одновременно со снижением продукции провоспалительных цитокинов гаплотип IL1RN CTA и rs419598 C/C SNV связаны с повышенными уровнями его противовоспалительного генного продукта IL-1Ra. Наши данные предоставляют генетические доказательства того, что активация инфламмасомы и пути IL-1 является проксимальной в системном цитокиновом воспалительном каскаде. Его регуляция IL-1Ra, эндогенным противовоспалительным белком, и потенциальная перекрестная помеха с ИФН требуют дальнейшего выяснения для углубления понимания и лечения инфекции SARS-CoV-2».